Brought to you by
SERAM 2012 / S-1248
Cum Laude
ENCEFALITIS LIMBICA: Infecciones, síndromes paraneoplásicos y enfermedades autoinmunes.
This poster was originally presented at the SERAM 2012 meeting, May 24-28, in Granada/ES. Este póster ha sido presentado originalmente en el congreso de la SERAM 2012, 24-28 de mayo, en Granada/ES. www.seram.es
Congress: SERAM 2012
Poster No.: S-1248
Type: Presentación Electrónica Educativa
Keywords: RM, Neurorradiología cerebro
Authors: D. Plata Ariza, C. L. Peñalver Paolini, A. Marin Toribio, E. Salvador Álvarez, A. Hilario Barrio, A. Ramos Gonzalez; Madrid/ES
DOI:10.1594/seram2012/S-1248

Revisión del tema

La encefalitis límbica (EL) es una entidad clínica neurológica descrita por primera vez en 1960 por Brierley et al (1), quienes comunicaron 3 casos de pacientes con encefalitis subaguda con afectación de predominio en la región límbica. Posteriormente en 1968 Corsellis et al (2) adjudicaron el nombre de “Encefalitis límbica” para describir a pacientes con perdida subaguda de memoria de corto plazo, demencia y afectación inflamatoria de la sustancia gris límbica en asociación con carcinoma bronquial estableciendo así por primera vez la relación entre EL y neoplasia sistémica.

 

Esta entidad que ha suscitado una atención cada vez mayor en los últimos años se caracteriza por un cuadro clínico de presentación subaguda con alteraciones cognitivas, principalmente alteración de la memoria a corto plazo, crisis convulsivas, confusión, trastornos del sueño y trastornos psiquiátricos de diferente tipo como depresión, irritabilidad y alucinaciones (3-6). El desarrollo subagudo de déficit de memoria a corto plazo es el hallazgo clínico característico de esta entidad (3).

 

Existen múltiples causas de encefalitis de presentación subaguda, sin embargo en pacientes con síntomas principalmente atribuibles a disfunción de las estructuras límbicas la etiología infecciosa y la autoinmune son los primeros diagnósticos a considerar (6).

 

 

ENCEFALITIS LIMBICA INFECCIOSA

 

 

A pesar del amplio espectro de gérmenes virales, bacterianos y fúngicos que han sido descritos como causantes de las infecciones del sistema nervioso central y específicamente de la EL, la etiología viral es la más frecuente y el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) el germen más comúnmente implicado como causante, no sólo de la encefalitis viral esporádica sino de la EL en particular (4,6,7).  

 

En el paciente inmunocompetente, el 70% de los casos de EL infecciosa son debidos al VHS-1. Por el contrario, en el paciente inmunocomprometido, particularmente en aquellos con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes que han recibido trasplante de médula ósea o de células madre, deben considerarse otros agentes etiológicos como el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2) y los virus del herpes humano 6 y 7 (VHH6 y VHH7) (3,5,6).

 

Las manifestaciones clínicas típicamente consisten en presentación subaguda de convulsiones, fiebre, pérdida de memoria y confusión que usualmente progresan más rápidamente que en otros tipos de EL llevando a un deterioro rápido del nivel de conciencia (3,6).

 

La patogénesis de la infección en humanos, en el caso de la infección primaria, depende del contacto directo de mucosas o de piel lesionada con gotas provenientes del tracto respiratorio, del contacto con la mucosa oral en el caso de la infección por VHS-1 o contacto de mucosa genital en el caso del VHS-2. Después de la replicaron viral en el sitio de la infección el virus es transportado vía neuronal hasta los ganglios nerviosos, especialmente a los ganglios en las raíces dorsales, donde permanecerá latente (7). Rara vez se produce infección del SNC en la infección primaria aunque podría darse en individuos inmunocomprometidos.

 

En los adultos, los casos de encefalitis por herpes suelen ocurrir secundarios a una reactivación de la enfermedad. En este caso, el virus que ha permanecido latente en el ganglio del nervio trigémino se propaga por vía intracraneal, viajando a lo largo de pequeñas ramas meníngeas del nervio trigémino a lo largo de las leptomeninges hasta alcanzar las neuronas en la corteza de la región límbica (5).

 

El procedimiento diagnóstico de elección es la amplificación del genoma del VHS mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) en muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR), cuya sensibilidad y especificidad reportadas son de 94% y 98% respectivamente (3, 5,6), aunque con el inconveniente de que esta prueba puede ser negativa en las primeras 48-72 horas del inicio de los síntomas y después de 10 días de enfermedad (5). La valoración del LCR también mostrará pleocitosis y elevación de proteínas como hallazgos poco específicos.

 

Respecto al diagnóstico radiológico, la resonancia magnética (RM) es el “Gold Standard” con alteraciones en el 90% de los pacientes con encefalitis por VHS-1 (5).  

 

La RM muestra lesiones hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 y  FLAIR que traducen edema, hemorragia o necrosis y afectan la región inferomedial de los lóbulos temporales, la superficie orbitaria de los lóbulos frontales con extensión frecuente a la corteza insular. Los ganglios basales generalmente están respetados. El giro del cíngulo puede afectarse tardíamente.

En las secuencias de difusión se identifica restricción de la misma debido al edema citotóxico y tras la administración de contraste  no se observa captación del mismo en los estadios iniciales,  pero si existe captación giral a medida que progresa la enfermedad, usualmente después de 1 semana tras el inicio de los síntomas. Los hallazgos suelen ser de forma bilateral pero asimétricos (5) Fig. 1, Fig. 2.

  

Aunque es un dato frecuente en las series de autopsia, pequeñas microhemorragias son excepcionales en fases iniciales y es más frecuente encontrarlas en fases subagudas.

 

En el estudio con RM es recomendable realizar secuencias eco de gradiente (GRE) dada su mayor sensibilidad en la detección de la hemosiderina. Así mismo en etapas tardías debe administrarse contraste intravenoso ya que es en esta etapa cuando suelen presentar captación de contraste Fig. 3.

 

  

Debido a la alta morbi-mortalidad, de hasta el 70% en los pacientes no tratados, es importante el diagnóstico precoz y el inicio del tratamiento con aciclovir, incluso de forma empírica, con reportes de reducción de mortalidad al 20-30% (3,5,6).

 

 

ENCEFALITIS LIMBICA AUTOINMUNE

 

 

La encefalitis límbica autoinmune y en general el grupo de encefalitis autoinmunes son desórdenes causados por la inflamación del sistema nervioso central inicialmente causado por la interacción de autoanticuerpos, presentes en el LCR o en el suero, con antígenos neuronales específicos.

 

La hipótesis de la etiología autoinmune fue ampliamente aceptada a partir de los años 1980´s y 1990´s cuando se demostró la presencia de anticuerpos contra antígenos neuronales expresados por un tumor en el suero de pacientes con un síndrome neurológico y un tumor periférico (5), aunque la asociación entre EL y tumor, desde el punto de vista clínico-patológico, ya había sido determinada en 1968 por Corsellis et al (2). Posteriormente se llevan a cabo múltiples investigaciones logrando caracterizar, además de varios anticuerpos “onconeuronales”, la existencia de autoanticuerpos neuronales en pacientes sin la presencia de tumor. Debido a esto la EL autoinmune se clasifica en paraneoplásica y no paraneoplásica (3).

 

En esta entidad los autoanticuerpos están dirigidos contra 2 categorías de antígenos: los antígenos intracelulares o llamados “antígenos paraneoplásicos clásicos” y los antígenos de la membrana celular.

 

La respuesta inmune contra antígenos intracelulares usualmente asocia un mecanismos de células T citotóxicas y una respuesta limitada al tratamiento inmunomodulador, mientras que la respuesta contra antígenos de membrana es mediada por anticuerpos y responde mejor al tratamiento (3,5,9).

 

Aunque clásicamente de describe que los antígenos en la EL paraneoplásica son intracelulares y en la no paraneoplásica son antígenos de membrana, literatura reciente afirma que puede existir cualquiera de los dos tipos de antígenos con o sin tumor asociado (3,9,10). Sin embargo, para dar un enfoque más práctico desde el punto de vista clínico se expondrán los diferentes tipos de anticuerpos de acuerdo a la presencia o no de tumor y no según la  localización del antígeno.

 

  • ENCEFALITIS LIMBICA PARANEOPLASICA

Los síndromes paraneoplásicos mediados por anticuerpos ocurren cuando ciertas neoplasias fuera del sistema nerviosos central expresan antígenos que coincidentemente son expresados por las células neuronales por lo cual la respuesta inmune resulta en la producción de anticuerpos que tienen como objetivos el tumor y sitios específicos en el cerebro (10).

 

Después de excluir la etiología viral, el problema al que se enfrenta el clínico ante un paciente con el cuadro característico de encefalitis límbica es determinar si es un cuadro paraneoplásicos o no, ya que en el 60-70% de los casos paraneoplásicos, el cuadro neurológico precede a la detección del tumor (3,9,10).

 

Los tumores más frecuentemente asociados con EL paraneoplásica son el carcinoma de pulmón (50%), tumores testiculares (20%), el carcinoma de mama (8%), el linfoma no Hodgkin, el teratoma y el timoma. (5).

 

Antígenos de membrana asociados a encefalitis paraneoplásica

 

 

Anti-NMDA

 

El receptor NMDA es un receptor de membrana celular con funciones críticas en la transmisión sináptica y la plasticidad neuronal (11).

 

La encefalopatía secundaria a los anticuerpos contra el receptor NMDA fue descubierta en el año 2007 y desde entonces el incremento constante en el reporte de casos la ha convertido en una de las más frecuentes (10). Este anticuerpo tiene como objetivo los epítopes que contienen los heterómeros NR1 y NR2 del receptor NMDA y que se encuentran predominantemente en el hipocampo y en las regiones cerebrales anteriores (3). Este síndrome suele estar frecuentemente asociado con teratomas ováricos y se presenta sobretodo en mujeres jóvenes (3,9-11), aunque se ha encontrado un caso asociado a carcinoma pulmonar de células pequeñas (CPCP) (12).

 

El cuadro clínico es característico y suele presentar síntomas prodrómicos con cefalea y fiebre que simula un cuadro gripal seguido en pocos días de síntomas psiquiátricos (agitación, alucinaciones, paranoia, manía), convulsiones y finalmente deterioro del nivel de conciencia, mutismo, catatonía y alteraciones autonómicas (3,11).

 

No todas las encefalitis por anticuerpos anti NMDA son paraneoplásicas. En varones solo un 5% asocian tumores testiculares y en mujeres depende de la edad, si son mayores de 18 años el 55% de los casos asocian teratoma ovárico uni o bilateral mientras que esta cifra desciende a l5% si se trata de mujeres jóvenes menores de 18 años (13).

 

A pesar de la gravedad del cuadro neurológico, este suele responder al tratamiento del tumor o a la inmunoterapia.

 

 

Anti-AMPA

 

El receptor AMPA  (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-acido-isoxazolepropiónico) es un subtipo de receptor de glutamato (GluR) encargado de mediar la transmisión neuronal excitatoria rápida y se compone de tetrámeros de GluR 1/2/3/4 (14,15). 

 

Anticuerpos contra las subunidades GluR1 y GluR2 del receptor AMPA han sido descritos recientemente en pacientes con EL y se asocian a los llamados “nuevos antígenos de la superficie celular neuronal”, concentrados en el neuropilo del hipocampo. Además de encontrarse en el hipocampo, las subunidades GluR 1/2 también se expresan en la corteza cerebral, los ganglios basales y el cerebelo lo que sugiere que las manifestaciones clínicas pueden extenderse más allá del perfil clínico de la EL (15).

 

Esta entidad afecta típicamente a mujeres (90%) con edad media de 60 años y la mayoría se asocia a CPCP, seguido por el timoma y el carcinoma de mama (10,14), aunque algunos no se asocian a tumor identificado (14).

 

Clínicamente se manifiesta como un cuadro de EL subaguda, más puro que el de los anti-NMDA, presentando confusión, pérdida de memoria y cambios en el comportamiento acompañado o no de convulsiones (10,14). Suelen presentar buena respuesta al tratamiento del tumor y a la inmunoterapia, aunque pueden tener recaída después del tratamiento inicial (10).

 

 

Anti-GABAB-R

 

Esta encefalopatía descrita recientemente presenta anticuerpos dirigidos contra el receptor GABA-B (ácido gamma-aminobutírico B), específicamente contra la subunidad 1 (GABA-B1),  receptor de superficie neuronal encargado de mediar la inhibición sináptica (10,14).

 

No todos los casos son paraneoplásicos, aproximadamente la mitad de los casos se asocian a tumores, la mayoría a CPCP (10,14,16) y estudios recientes han mostrado que los anticuerpos anti GABAB-R son los más frecuentemente encontrados en los pacientes con EL asociada a carcinoma de pulmón que previamente se catalogaban como “seronegativos”.

Estos anticuerpos también pueden presentarse de forma concurrente con los anticuerpos antiGAD (Acido-glutámico descarboxilasa) aunque esto solo ocurre cuando se trata de un síndrome paraneoplásico (16).

 

La manifestación clínica predominante es la aparición subaguda de convulsiones parciales o generalizadas con asociación frecuente de los síntomas clásicos de EL (pérdida de memoria, confusión, psicosis y alteración del comportamiento) (10,14,16).

 

 

Los hallazgos radiológicos de afectación límbica  son similares independientemente del tipo de anticuerpo encontrado. Algunos paciente no muestran ningún tipo de alteración en la RM, especialmente  aquellos que tienen anticuerpos anti-NMDA (hasta el 50% tienen RM normal) (10,11). En los pacientes que presentan alteraciones, los hallazgos más comunes son la hiperintensidad de señal en secuencias potenciadas en T2 y FLAIR afectando la región mesial de los lóbulos temporales, hipocampos, regiones frontobasales e insulares, hallazgos que pueden ser uni  bilaterales (10,11,14)  Fig. 4. Pueden identificarse otros patrones de afectación cerebral, sobre todo en los pacientes que tienen anti-NMDA, con compromiso del cerebelo, los ganglios basales y el trono encefálico (10,11) .

 

Antígenos intracelulares asociados a encefalitis paraneoplásica

 

Los principales antígenos intracelulares relacionados con la EL paraneoplásica son Hu, Ma2, CV2/CRMP-5 y anfifisin.

 

 

Anti-Hu

 

Estos anticuerpos fueron descritos por primera vez en 1985 en un paciente con neuropatía asociada a CPCP y actualmente el síndrome anti-Hu se ha convertido en un síndrome paraneoplásico bien reconocido y asociado casi siempre a dicho tipo de tumor, aunque se asocia con menor frecuencia a timoma y neuroblastoma.

 

Clínicamente pueden presentar manifestaciones relacionadas con afectación de cualquier parte del sistema nervioso central (SNC), con afectación múltiple que puede incluir EL (3,10). Debido a esto los hallazgos en RM pueden ser variados, observando hipertintensidad de señal en T2 en la región mesial temporal en los casos de EL, afectación de la cortical o atrofia cerebelosa en el caso de los síndromes cerebelosos y aumento de señal en el tronco encefálico en los síndromes en que este se ve afectado (10) Fig. 5.

 

  

Anti-CV2/CRMP-5

 

Corresponde a otro antígeno intracelular en el que la diana es una proteína mediadora de la respuesta a la colapsina, una fosfoproteína citosólica altamente expresada durante el desarrollo del sistema nervioso (10) y que se ha relacionado con CPCP y en menor frecuencia con timoma.

 

Estos pacientes presentan clínica heterogénea, pudiendo presentar EL, síndrome cerebeloso o afectación neuropática y con frecuencia presentan síndromes oculares como uveítis o neuritis óptica (3,10).

 

También los hallazgos radiológicos pueden ser variados, siendo le encefalitis estriatal (hiperintensidad de señal en T2 en los núcleos caudado y putamen), lo más frecuente. También puede encontrarse patrón de EL y degeneración cerebelosa (10).

 

 

Anti-Ma2

 

Estos anticuerpos se asocian con afectación predominante del sistema límbico aunque también suele afectar el hipotálamo y el tronco cerebral.

 

Se presenta típicamente en pacientes varones jóvenes con tumor testicular de células germinales y con menor frecuencia en pacientes de mayor edad con CPCP. Estos pacientes pueden presentar un cuadro aislado de EL o con clínica de  afectación del diencéfalo (somnolencia, narcolepsia, cataplejía, hipertermia o disfunción endocrina) o de afectación del tronco cerebral (3,10).

 

Las alteraciones en la RM aparecen en el 75% de los pacientes y la mayoría presentan patrón de EL con hiperintensidad de señal en hipocampos y amígdalas o un patrón mixto con afectación límbica, diencefálica y del tronco encefálico Fig. 6.

  

  • ENCEFALITIS LIMBICA NO PARANEOPLASICA

La  EL no es exclusivamente un síndrome paraneoplásico, existen pacientes con manifestaciones clínicas similares en los que no se llega a demostrar la existencia de tumor subyacente Fig. 7.

 

 

Anti-Antígenos del complejo de canales de potasio dependientes de voltaje

 

Clásicamente la EL no paraneoplásica se ha descrito como secundaria a la presencia de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje (ACCK) y específicamente  afectando a la subunidad kv1.1 de dichos canales.

 

Sin embargo, la evidencia reciente muestra que el anticuerpo se dirige contra otra proteína asociada a los mismos canales, la proteína llamada LGI1 (10,17). Debido a esto, actualmente se habla de los anticuerpos contra el “complejo de antígenos de canales de potasio dependientes de voltaje”, donde se incluyen LGI1 (leucinerich glioma inactivated protein 1), CASPR2 (contactin-associated protein-2) y contactin-2 (14). Estos antígenos se encuentran en todo el cerebro y son importantes para restablecer el potencial de membrana durante la hiperpolarización.

 

Los pacientes se presentan con la tríada clásica de pérdida de memoria, confusión y convulsiones, y un criterio muy útil para el diagnóstico es la presencia de hiponatremia.

 

La mayoría de los casos tienen anticuerpos contra LGI1 y usualmente no presentan tumor. Por el contrario, aquellos con anticuerpos contra CASPR2 tienen una incidencia significativa de tumores, particularmente timoma (14).

 

La RM muestra, en el 50% de los pacientes, aumento de señal en T2 en la región medial de los lóbulos temporales y en algunos el hallazgo puede ser unilateral (5,10,14) Fig. 8.

  

Estos anticuerpos son notablemente susceptibles a la inmunoterapia y los títulos tienden a disminuir rápidamente.

 

 

Anti-GAD

 

Acido-glutámico descarboxilasa (GAD) es una enzima intracelular necesaria para la transformación del neurotransmisor excitatorio glutamato en el neurotransmisor inhibitorio GABA, y su déficit se manifiesta como hiperexcitabilidad motora y del SNC.

 

Estos anticuerpos son marcadores de diferentes enfermedades como la EL, el síndrome de persona rígida, ataxia cerebelosa y la epilepsia del lóbulo temporal (10,14).

En la mayoría de los casos acompaña a enfermedades autoinmunes y con mayor frecuencia se han implicado en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo I, aunque en escasos pacientes se han reportado asociado a un tumor (14). 

 

 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS POSIBLES CAUSAS DE AFECTACION DEL LOBULO TEMPORAL

 

 

En el diagnóstico diferencial de la afectación del lóbulo temporal podemos encontrar:

 

ICTUS

 

El Ictus se define como una lesión aguda del SNC, con inicio abrupto, donde el 80% de los casos son secundarios a etiología isquémica, constituyendo una de las causas de mayor morbi-mortalidad en los países desarrollados. La afectación del lóbulo temporal ocurre cuando se afectan las arterias cerebrales medias (ACM) o cerebrales posteriores (ACP).

 

La evaluación radiológica completa está constituida por la combinación de TC y RM, siendola TC sin contraste intravenoso  la primera prueba a realizar  ya que de forma rápida ayuda a identificar signos precoces de isquemia y descarta la hemorragia. La TC angiografía y la TC perfusión evaluarán la presencia de trombosis arterial y la presencia de tejido cerebral potencialmente salvable (tejido en “penumbra”), respectivamente (18).

 

En la RM se evidencia hiperintensidad de señal en secuencias potenciadas en T2 y en FLAIR, con aumento de señal en la secuencia de difusión y bajos valores de coeficiente de difusión aparente (CDA) traduciendo restricción de la difusión secundaria al edema citotóxico como consecuencia de la disminución en el movimiento de las moléculas de agua (18,19) Fig. 9.

 

Además debe conocerse que el Ictus con afectación del lóbulo temporal constituye más del 50% de los casos de convulsiones de reciente diagnóstico en las personas adultas, sobretodo en los casos de infartos hemorrágicos (5,20) Fig. 10.

 

 

TRAUMA

 

Los hallazgos radiológicos dependerán del tipo de lesión que afecte al lóbulo temporal, pudiendo encontrar desde colecciones extra-axiales hasta contusiones parenquimatosas (hemorrágicas o no).

 

De la misma manera que en los cuadros ictales, aunque con menor frecuencia, el trauma puede desencadenar un cuadro epiléptico que puede ser inmediato (primeras 24 horas), temprano (primera semana) o tardío (después de la primera semana).

En el caso de la epilepsia postraumática temprana el factor de riesgo más importante son las colecciones hemorrágicas, especialmente el hematoma subdural y en el caso de la epilepsia tardía el factor más consistente es haber presentado convulsiones tempranas post-trauma (5,21) Fig. 11 .

 

 

ESCLEROSIS MESIAL

 

Es una de las causas conocidas de epilepsia del lóbulo temporal refractaria al tratamiento, y consiste en pérdida neuronal y gliosis del hipocampo y de las estructuras adyacentes.

 

La TC sin contraste intravenoso suele ser normal y en la RM se manifiesta como hiperintensidad de señal en T2 y FLAIR, con atrofia del hipocampo. Hallazgos asociados a la atrofia hipocampal son la atrofia del fórnix, tubérculo mamilar, cortex entorrinal y sustancia blanca temporal, produciendo todo ello una dilatación del asta temporal ventricular (22,23) Fig. 12 .

 

 

TUMORES

 

La principal afectación tumoral del lóbulo temporal suele ser secundaria a gliomas de bajo grado. Aparecen con mayor frecuencia en adultos jóvenes y existe una ligera predominancia masculina.

 

En resonancia magnética son lesiones de contornos mal definidos, difusas, hipointensas en secuencias potenciadas en T1 e hiperintensas en las secuencias potenciadas en T2 y FLAIR, que no restringen en difusión y que generalmente no presentan captación de contraste intravenoso Fig. 13 .

 

Las convulsiones son frecuentes como síntoma inicial de los gliomas de bajo grado y su control constituye un objetivo importante en el tratamiento de estos pacientes

 

 

ESTATUS EPILEPTICO

 

El estatus epiléptico se define como crisis convulsivas de más de 5 minutos de duración ó la presencia de 2 ó más convulsiones sin recuperación entre los episodios.

 

En el periodo crítico y post-crítico es posible apreciar lesiones en la RM consistentes en focos de hiperintensidad de señal en las secuencias potenciadas en T2, FLAIR y en la difusión con restricción del CDA en regiones corticales y en el hipocampo, todo esto secundario al edema o a la hipoxia debida al gasto energético durante la convulsión (24).

 

 

POSTER ACTIONS Add bookmark Contact presenter Send to a friend Download pdf
SHARE THIS POSTER
2 clicks for more privacy: On the first click the button will be activated and you can then share the poster with a second click.

This website uses cookies. Learn more